二十多年以前，人类白细胞抗原（Human leukocyte antigen HLA）I类杂合子优势在艾滋病毒感染者中得到证实。在这种优势中，血清转换后发展为艾滋病的时间延长。机制可能是通过更广泛的 HIV 表位呈递和细胞毒性 T 细胞反应。然而，不同的同种异型HLA在结合共享肽组的程度方面有所不同。

测定 HLA 等位基因对之间遗传距离，是衡量肽库独特性的指标，已被用作传染病、移植和癌症治疗研究的结果预测因子。然而，相对于功能相似的同种异型所贡献的较小的肽库，更准确地测量更大的肽库还需进一步研究，有利于疾病风险评估和预后判断。

来自美国国家癌症研究所的Mary Carrington 团队在Science上发表题为Impact of HLA class I functional divergence on HIV control 的文章。该研究对HLA异型性进行分类，考量了不同HLA分型之间的功能相似性。作者开发了一种新的指标来测量 HLA 同种异型对之间的重叠比例，该比例基于确定的同种异型的肽库，作者将其称为“功能分歧”。对包含有明确的未经治疗的 HIV-1 血清转化者（其中先前观察到杂合优势）的队列的功能差异分析表明，HLA-A 和/或 HLA-B 的同种异型对之间的功能差异与疾病进展较慢相关。

作者首先收集了870名血清转化者的样本，其中有60%的病例已经被确定为具有HLA I 类杂合性保护作用，扩大队列作者再一次确认了纯合类会导致更快疾病进展。

作者进一步分析了HLA I 类同种异型洗脱肽库以及特定类型结合肽，鉴定出了广泛肽基序。作者通过分析子基序重叠，引入了一种新方法，称为“功能分歧”（functional divergence），用于测量基于肽段的HLA分型对之间的重叠程度。

在未经治疗的HIV-1血清转换者中进行的功能分歧分析显示，HLA-A和/或HLA B分型功能分歧程度与疾病进展缓慢相关。在多个队列中去除HLA-A 和 HLA-B 遗传纯合子后，功能分歧依然存在，说明该特性造成的影响超出了单独遗传合子的状态。而且HLA-A 和 HLA-B功能差异的组合对 HIV 疾病进展会产生显著的影响。并且对比分析发现，这种关联比基于等位基因遗传距离的预测更强。通过分析患者CD4 +T细胞，作者发现HLA-A 和 HLA-B功能差异对早期疾病结果的影响最为显著，对疾病晚期的影响不明显。进一步通过分析一个包含超过3500名可用纵向病毒载量数据的队列，作者也确认了功能分歧对HIV疾病进展具有显著影响。

这项研究表明，以肽为中心的算法比基于遗传的方法更具有优势，并强调了HLA I类功能分歧对HIV-1感染结果的重大影响，这为将来开发治疗疾病的新方法奠定了基础。

原文链接：http://doi.org/10.1126/science.adk0777